神秘な難病、紅面疱疹の出現は、徳川幕府の運命を完全に変えました。男女の逆転した状況は30年以上にわたり、五代目将軍の紺吉（菅野美穂）が幕府を指導し、日本を未知の方向に導いています。大奥の深宮では、侧室の伝兵衛（要润）が、将軍の父である桂昌院（西天敏行）の庇護を受け、将軍に唯一の娘、松姫を生んだ功績により名声を得ています。これに対立する御台所信平（宮藤官九郎）は不満を抱いており、京都から美しさと才能を兼ね備えた公家の没落した子、右卫门佐（堺雅人）を連れてきて、将軍の寵愛を奪おうとしています。右卫门佐は機敏で果敢であり、その言動が将軍に評価され、後宮の権力を掌握することに成功します。その後の年月には、子孫のために奮闘し政治に力を尽くす紺吉、派閥闘争の中で揺れ動く右卫门佐と、お互いの運命が深く絡み合っていく…